コロナウイルスをはじめとする感染症との闘いに、ゲノム編集技術「CRISPR」を活用しようとする研究が、学術界の内外で進められている。その実用化までの道のりは長く険しいが、方法が確立されれば、あらゆるコロナウイルスと戦える万能な治療法になる可能性を秘めている。
TEXT BY STEVEN LEVY
TRANSLATION BY MUTSUMI FUNAYAMA
IMAGE BY CASEY CHIN
スタンフォード大学生物工学科の博士候補のティム・アボットは今年2月19日、研究チームによる実験の結果をチェックしていた。ゲノム編集技術「CRISPR（クリスパー）」を応用することで、新型コロナウイルスと闘う研究のための実験だ。
アボットは、がんなどの細胞に干渉する病気を治療するCRISPRツールを開発した先駆者、スタンリー・チーの研究室の出身である。チーの研究室では「PAC-MAN」と呼ばれる手法を使い、いわば魚雷のようにCRISPRをコロナウイルスに向けて発射して攻撃する手法を研究していた。コロナウイルスの遺伝子構造を攻撃することで、ウイルスがヒトの細胞に入り込んで自己複製できないようにするのだ。ちなみにPAC-MANとは、「Prophylactic Antiviral CRISPR in huMAN cells（ヒト細胞における予防的な抗ウイルスCRISPR）」の略である。
ウイルスのレシピを切り取る「ハサミ」
この実験でアボットは、新型コロナウイルス「SARS-CoV-2」を発見・破壊するためにつくられたCRISPRシステムを溶液に投入していた。溶液には、研究室で合成され、不活性化されたウイルスの断片が入っている。あらゆるCRISPRシステムと同様に、今回のシステムもふたつの部分から成り立っている。酵素と「ガイドRNA」と呼ばれるらせん構造だ。
RNAは「Cas-13d」という酵素に対して、コロナウイルスのゲノムの特定の場所にくっついてその場所を切りとるよう指令を出す。料理本からSARS-CoV-2のレシピが載っているページを探し、そこだけを切り取るようにプログラムされている「ハサミ」のようなものだと考えると、わかりやすいかもしれない。
アボットはデータを分析したあと、このプロジェクトのマネジメントを担当している研究者のマリー・ラルッサに一緒に結果を検証してもらった。コロナウイルスをターゲットとしたCRISPRが、溶液中のウイルス量を90パーセントも減少させたという結果が出ていたからだ。これだけの「殺傷率」があるということは、このシステムを効果的に適用できれば、人体内でこの病を止められる可能性がある。
今回の実験結果と3月前半に発表された論文［編註：原文公開の3月18日時点では、未査読のプレプリントである］に掲載されたほかの実験結果を考慮すると、わたしたちはCRISPRを使ってインフルエンザやコロナウイルスと戦うための新しい“武器”を開発できる時代に入ったのかもしれない。
「このPAC-MANアプローチは、これから出現する流行株に対処するための、短期間で実装可能かつあらゆるコロナウイルスに効く戦略になる可能性がある」と、論文の共著者たちは書いている。
臨床試験までの長い道のり
しかし、喜ぶのはまだ早い。スタンフォード大学の研究チームも認めるとおり、論文は動物やヒトで実験できる段階の現実的な治療法というよりは、計画書や概念実証の段階に近いからだ。
このプロジェクトには重大な未知の要素がいくつかある。例えば、PAC-MANがまだ実際のコロナウイルスで試されていなかったり、PAC-MANをヒトの細胞に導入するシステムが未開発だったりといったことだ。また、カリフォルニア大学バークレー校の分子細胞生物学教授フョードル・ウルノフが指摘するように、仮にこの手法がうまくいったとしても、査読前の原稿が臨床試験にたどり着くまでには果てしなく長い道のりがある。
「はっきり言うと、いまから4カ月から半年の間に、このアプローチを人体で試せる確率はゼロです」とウルノフは言う。「例えて言えば、地球と月を往復しようと思ったときに、地球の重力から脱せる速度を出せるロケットをつくれることがわかったくらいの段階なのです」
そう、この研究は手っ取り早い解決策ではない。とはいえ、ムーンショットを目指すのも悪い考えではないはずだ。
「わたしたちはいま人類史のなかで、13世紀に考え出された検疫制度、17世紀に考え出された薬物治療、18世紀に考え出された予防接種・ワクチン接種といった既存のツールを超えた、あらゆる思慮に富んだアイデアを追求すべき段階にあります」と、シカゴ大学で社会倫理に関するプログラムの学長顧問を務めるローリー・ゾロスは言う。「CRISPRはまだ新しく、人間の病気の治療ではその能力が証明されていません。しかし、理論的にはうまくいくと考えられます」
感染症分野での研究が進むCRISPR技術
CRISPR技術による遺伝子編集の力は、徐々に遺伝的疾患の治療に利用されるようになった。だが最近では、新型コロナウイルス感染症「COVID-19」などを含む感染病との闘いでも活用され始めている。
例えば現在、学術界内外の複数の研究チームが、CRISPRで多くの有効性試験を実施中だ。マンモス・バイオサイエンシズ（Mammoth Biosciences）という企業は、CRISPRを使って30分以下で結果が出る新型コロナウイルスの検査方法を開発したと主張している。また、シャーロック・バイオサイエンス（Sherlock Biosciences）は、妊娠検査のように試験紙を使った検査を可能にするかもしれないプロトコルを開発したという。
また、もともとインフルエンザなどほかの感染性ウイルスと戦うために立ち上げられた既存のプロジェクトからも、CRISPRで新型コロナウイルスを予防・治療する取り組みが生まれている。
米国防高等研究計画局（DARPA）は2018年、「Prepare」という4カ年プログラムを開始した。同プログラムの提案募集要項によれば、その目的は遺伝子学的なアプローチによって「将来はヒトにも使えるような新しい医学的対策を生み出すこと」だという。
スタンフォード大学のチーの研究室も、このプログラムの助成金を受給しているチームのひとつだ。19年4月、彼らはCRISPRを使ったインフルエンザ治療法の研究を始めた。だが20年に入って新型コロナウイルスが流行し始めると、研究の焦点をこのウイルスに移した。
だが、この新型コロナウイルスは難しい課題だった。チーによると、このウイルスには30,000ものヌクレオチドがあるが、CRISPRを適用したガイドRNAはヌクレオチド22個分の領域しか狙えないのだ。それゆえ、最も攻撃しやすい部位を見つけるために、バイオインフォマティクスに関する多くの計算と実験が必要となったという。
チーいわく、この攻撃はいわば二連銃による遺伝子的攻撃だ。「最初の効果は、ヒトの細胞内にあるウイルスのゲノムの濃度を下げることです」と、チーは説明する。「ふたつめの効果は、ウイルスたんぱくの生成を阻害することです」
ウイルスたんぱくの生成を阻害しないと、コロナウイルスはそのウイルスたんぱくを使って自分のコピーをつくり出し、生体防御を打ち負かしてしまう。このような攻撃の性質から、まるでゲームのようなニックネームが生まれた。
「わたしはゲームが好きなんです」と、チーは言う。「パックマンはクッキーを食べて、一方でゴーストに追いかけられますよね。でも、パワークッキーと呼ばれる特別なクッキーを見つけると（わたしたちのアプローチでは、それがCRISPR-Cas13に相当するわけですが）、パックマンは急に強くなります。そして、ゴーストをどんどん食べ始めるのです」
本物のウイルスは使えず
しかし、PAC-MANが何かをやっつける以前に、スタンフォード大学の研究チームは自分たちのコンセプトがヒトの体でもうまくいくことを証明するためにやることが盛りだくさんだ。
いま最大の課題とされているのは、チームがこれまでの実験で実際の新型コロナウイルス「SARS-CoV-2」を使っていない点だ。SARS-CoV-2のサンプルを十分なだけ入手できないうえ、そのような危険なウイルスを扱う許可も得られなかったのである。このため実際のウイルスと関連する遺伝的特徴をもつと考えられる、複製しない種類のウイルスを合成して使用した。
とはいえチーの研究チームは、たとえ実際のウイルスを使っていなくても、この実験の結果は重要なものだと主張する。
「コロナウイルスの断片を使った実験から、このウイルスにはターゲットとして干渉できる部位があることがわかりました」と、アボットは言う。「これは単なるコンセプトで終わるものではありません。いずれ何らかのかたちで、瞬く間に展開できるでしょう」
しかし、ウイルスを無力化できると証明するには、本物のウイルスを使わなくてはならないと、ほかの研究者たちは言う。
「コロナウイルスは急速に複製します」と、ジョージア工科大学教授のフィリップ・サンタンジェロは言う。彼もまた、スタンフォード大学のチームの研究と似たCRISPRベースのアプローチで、インフルエンザの大流行などを研究している。現在は、やはり新型コロナウイルスの研究に取り組んでいる（彼の研究チームもまた、DARPAのPrepareプログラムの助成金を受けた）。「彼らの研究は、この速度を考慮に入れていません」
いかに狙った場所に届けるか
問題はもうひとつある。CRISPRを用いたウイルスの治療法は、まだ導入システムが確立されていないのだ。
CRISPR治療において長く未解決となっている課題のひとつに、どのようにして正しい細胞に治療を施すかという問題がある。新型コロナウイルスとの戦場である肺は特に難しい場所だ。到達が比較的困難なうえ、粘液が多くて邪魔をするので、狙いを定めるのが難しい。チーによると、可能性がある選択肢は数多くあるものの、PAC-MAN RNAをウイルスに導入する理想的な方法は、まだ見つかっていないという。
もしかしたら、誰かほかの人が見つけた解決策がすでに発表されているかもしれないと、彼は考えている。「だからこそ、わたしたちは論文を早めに発表したのです。もしかしたら、誰かがすでに素晴らしい導入方法を見つけ出しているかもしれないと思ったので」
複数の大学と協力して研究を進めているジョージア工科大のサンタンジェロのチームは、ネブライザー（医療用噴霧器）が解決法になるのではないかと考えている。ネブライザーは霧状の薬剤を吸い込むための道具で、これを使えばCRISPRの治療液を吸い込める。3月中旬、彼らは実際にネブライザーとCRISPRの組み合わせを、マウスで試してみたという。
実験に慎重な研究者たち
スタンフォード大学のチームが出した論文のタイトルによれば、CRISPRの使用は新型コロナウイルスと戦うための「予防的戦略」だという。つまりこのシステムは、まだ感染していない人々をウイルスから守るためのものなのだ。
しかし、CRISPR技術はまだまだ新しく、米国では食品医薬品局（FDA）が承認したCRISPRを使った病気治療の臨床実験は3件しか実施されていない。これまでCRISPRによる害があるとわかった例はひとつもないが、研究者たちは慎重である。過去には、遺伝子的に変更された細胞を人体に導入したあとで患者が亡くなったり、重篤な状態になるほどのひどい炎症が起きた実験例があるからだ。
「これは解決すべき問題のうちのひとつです」と、ラルッサは言う。「体の免疫システムがたんぱく質を拒絶するとしたら、リスクと利益のバランスを考えれば、このシステムは治療法としてのみ使うほうがいいということになります」
さらに、すべての新しい治療法と同様に、ウイルスに対するCRISPR予防法は動物とヒト両方でテストする必要があり、そのあとにFDAの厳しい審査を通過する必要もある。
CRISPRシステムの可能性は、汎用性の高さ
こうしたすべての要素を考えても、いつの日かスタンフォード大の論文がこの研究のマイルストーンだったと考えられる日が来るかもしれない。
CRISPRシステムの究極の可能性は、新しいウイルスにおける遺伝子上のターゲットさえ特定できれば、シンプルなプロセスによってさまざまなウイルスへの応用が可能という点にある。
「このまま研究が進めば、将来的にはどんなウイルスとも戦えるシステムが出来上がるかもしれません」と、アボットは言う。「単に一部分を変更するだけで、新型のウイルスから身を守る手段が生まれるわけです」
ただし、新たな治療法が生まれるたびにFDAの認可が必要になる点は、彼も認めている。おそらく、これも理由のひとつなのだろう。バークレーのウルノフは、スタンフォードの論文について「ウイルスの脅威との闘いにおけるジグソーパズルの重要なピースではあるが、唯一のピースではないでしょう」と指摘する。
完成したパズルをいますぐ使えたら、どれだけよかったことだろう。とはいえ、まだ推論の域を出ないが非常に興味深い査読前の論文は、次のパンデミックが巡ってきたときに現在のワクチンや薬による治療法より、もっと強い武器が用意されているかもしれないと期待させてくれる。
だがいまのところ、まだPAC-MANにはゲームの世界でしかお目にかかれないのだ。
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May 29, 2020 at 12:00PM
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